国产首款！百济 PD-1 在欧洲获批；诺华偏头痛新药在华获批；恒瑞、礼来等启动新 III 期临床… | Insight 新药周报(亚洲中文国产最新发布)

据 Insight 数据库统计，本周（9 月 17 日 ~ 9 月 23 日）全球共有 57 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 2 款获批上市，5 款申报上市，19 款获批临床，12 款申报临床。

下文中，Insight 将分别摘取国内外部分重点项目做介绍。

国内创新药进展

国内部分，本周共有 57 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 2 款获批上市，4 款申报上市，17 款获批临床，15 款申报临床。

本周国内首次启动临床的 11 款创新药（含改良新）

截图来自：Insight 数据库网页版（下文如无特殊标注，为同一来源）

新药获批上市

1、诺华：偏头痛新药获批上市

9 月 21 日，诺华宣布，其在研头痛新药依瑞奈尤单抗/Erenumab 在国内获批上市，用于成人偏头痛的预防性治疗。这是国内首款获批上市的 CGRPR 单抗。

Erenumab 通过患者自行皮下注射的方式进行给药，每月用药一次，患者仅需简单操作即可在 15 秒内完成给药，为偏头痛患者提供更方便的疾病管理模式，Erenumab 早至用药后第一周内即可起效。

Erenumab（AMG334）最早由安进开发，是一种全人源 IgG2 单抗，通过结合并拮抗 CGRP 受体功能来治疗偏头痛。2015 年 8 月，诺华与安进达成合作，共同开发阿尔茨海默病和偏头痛领域新药，其中就包括了 Erenumab；2017 年 4 月，两家公司扩大了针对 Erenumab 的全球合作，共同在美国开发 Erenumab，安进保留在日本的独家商业化权利，而诺华则在世界其他地区商业化该产品。

Erenumab 医药交易

据 Insight 数据库显示，Erenumab 于 2018 年 5 月获 FDA 批准上市，用于预防成人偏头痛。此后，又相继在欧盟和日本获批。获批后销售额逐年上涨，2022 年全年销售额达 6.32 亿美元。

在国内，于 2019 年 2 月启动临床，并于 2022 年 4 月申报上市（受理号：JXSS2200012）。

Erenumab 全球项目开发进度关键节点

Erenumab 在预防偏头痛中的安全性和有效性在多项大型、全球、随机、双盲、安慰剂对照的研究中进行了研究和评估，包括 4 项安慰剂对照 II 期和 III 期全球关键注册临床研究以及参与 DRAGON、EMPOwER、LIBERTY 等后续研究。

LIBERTY 是针对既往 2-4 种预防性治疗失败的发作性偏头痛的研究；而 DRAGON 研究和 EMPOwER 研究则是以亚洲人群为主的 III 期关键注册研究，其中，前者以中国人群为主。

2021 年 3 月，诺华宣布 DRAGON III 期研究取得积极结果达到主要终点。这是一项随机双盲、多中心、安慰剂对照的 III 期临床试验，旨在评估 Erenumab 预防性治疗成人慢性偏头痛的有效性和安全性。

该研究共入组 557 例患者。结果表明，Erenumab 70 mg 组在 12 周双盲治疗期最后 4 周相比基线降低每月偏头痛天数（MMD）疗效终点（主要终点）上显著优于安慰剂组。此外，Erenumab 70 mg 组每月偏头痛天数相比基线减少 50% 以上的应答率显著高于安慰剂组。同时，Erenumab 的安全耐受性特征与安慰剂组相似，未发现新的安全性问题。

DRAGON 试验结果

新适应症获批上市

1、复宏汉霖：PD-1 单抗获批治疗一线食管鳞癌

9 月 22 日，NMPA 最新批件显示，复宏汉霖的 PD-1 抑制剂斯鲁利单抗的第 4 项适应症获批上市，联合化疗（顺铂+5-FU）一线治疗 PD-L1 阳性局部晚期/复发或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）。

据 Insight 数据库显示，自 2022 年 3 月首次获批上市以来，斯鲁利单抗已经陆续获批多个一线适应症：一线鳞状 NSCLC、一线 ES-SCLC、一线 ESCC（本次获批适应症），首批适应症则为：既往标准治疗失败的、不可切除或转移性 MSI-H 晚期实体瘤。复宏汉霖此前还表示，计划于 2023 年下半年就一线非鳞状非小细胞肺癌（nsNSCLC）在中国递交上市申请。

斯鲁利单抗全球监管申报甘特图（上）

此前已获批适应症（下）

食管癌是国内大癌种。据 2020 年度 WHO 数据，在中国食管癌在新发癌种居于第 6 位，仅次于肝癌，年新发人数超过 32 万人；癌症死亡人数则居于第 4 位，2020 年度死亡病例约 30 万。其中以鳞癌为大多数，在国内食管癌患者中占到 90%。

也正是基于此，食管癌领域的免疫疗法在国内代表着更大市场机会，也带来更激烈的竞争，各大主力药企纷纷抢滩，并积极冲击医保目录，为国内患者提供多种治疗选择，减轻治疗负担。

H 药斯鲁利单抗是第 7 款获批上市的国产 PD-1。虽然上市时间不在早，但凭借着差异化临床优势，在国内 PD-(L)1 红海中稳稳占据一席之地，且仍在高速拓展中。斯鲁利单抗是全球首个获批一线治疗小细胞肺癌的抗 PD-1 单抗，仅仅一年半就拿下了 4 个上市适应症。

刚获批一年之际，在今年 3 月，斯鲁利单抗就首次实现了中国境内（不包含港澳台地区）单月销售额过亿，进入商业化放量「加速期」。财报显示，上半年斯鲁利单抗实现销售收入约 5.563 亿元。

与此同时，斯鲁利单抗在海外市场的商业化进程也在全速推进中。今年 3 月，一线 ES-SCLC 的欧盟上市许可申请（MAA）已获欧洲药品管理局（EMA）受理，有望于 2024 年上半年获得批准；在美国，经过与 FDA 充分沟通，斯鲁利单抗的注册桥接研究也正在进行中，2024 年复宏汉霖也计划在美国递交 BLA 申请。

兼之与 KG Bio合作进军东南亚、中东、北非市场，斯鲁利单抗已经在全球多地开启广泛国际化布局，前景可期。

2、赛诺菲：「度普利尤单抗」获批治疗成人结节性痒疹

9 月 22 日，NMPA 最新批件显示，赛诺菲「度普利尤单抗」新适应症获批上市（受理号：JXSS2300021），用于治疗成人结节性痒疹。

这项上市申请此前在今年 2 月 22 日被 CDE 纳入优先审评，3 月 7 日获正式受理，本次获批上市。

度普利尤单抗此前已在国内获批 4 项适应症，首次上市批准时间为 2020 年 6 月，用于治疗成人中重度特应性皮炎，随后，又陆续申报两项适应症，分别针对 12 岁及以上的中重度特应性皮炎患者，以及 6~12 岁的中重度特应性皮炎患者，均以儿童用药的理由纳入优先审评审批并取得批准，今年 5 月又将获批年龄拓展至 6 个月至 5 岁。

度普利尤单抗国内获批适应症

度普利尤单抗（Dupilumab）是赛诺菲与再生元合作开发的一款人源性单克隆抗体，靶向 IL-4Rα。通过结合 IL-4Rα，度普利尤单抗可同时阻断 IL-4 和 IL-13 信号通路，IL-4 和 IL-13 被认为是特应性皮炎持续性炎症的主要驱动因子。

2017 年 3 月，度普利尤单抗获 FDA 批准成为首个用于治疗成人中重度特应性皮炎的靶向生物药，商品名为 Dupixent®，上市首年即实现销售额 2.51 亿美元。此后，Dupixent 又先后获批了哮喘、鼻息肉适应症，2019 年其全球销售额为 23.13 亿美元，涨幅高达 150%；到 2022 年其销售额仍然维持着高涨幅，达到 87.31 亿美元年销售额，在全球药品销售额TOP 榜上稳坐前列，又连续获批结节性痒疹、婴幼儿特应性皮炎以及嗜酸性食管炎适应症，且还在拓展其他适应症，市场前景可观。

度普利尤单抗全球销售额

针对结节性痒疹，已在去年 9 月、12 月和今年 6 月分别在美国、EMA、日本获批上市，也是全球首款专门用于治疗结节性痒疹的药物。

结节性痒疹适应症获批地区

该适应症的顺利获批是基于两项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床 PRIME2、PRIME 试验。该两项研究分别在 160 例和 151 例结节性痒疹成人患者中，评估了度普利尤单抗（Dupixent）的疗效和安全性。

PRIME2 研究结果显示，达到主要终点方面：治疗第 12 周时，度普利尤单抗治疗组有 37% 的患者瘙痒程度较极鲜检查时有临床意义的减轻，而安慰剂组为 22%（p=0.0216）。同时，也达到了关键次要终点：在治疗第 24 周时，度普利尤单抗治疗组瘙痒较基线有临床意义减轻的患者比例是安慰剂组的 3 倍（58% vs 20%，p<0.0001）；此外，度普利尤单抗治疗组皮损达到完全清除或几乎完全清除的患者比例是安慰剂组的 3 倍（45% vs 16%）。

PRIME 研究结果则显示：在治疗 24 周时，度普利尤单抗治疗组中有 60% 患者瘙痒程度较基线检查时有临床意义的减轻，而安慰剂组为 18%（p<0.0001）。此外，度普利尤单抗治疗组中 48% 患者皮损达到完全清除或几乎完全清除，而安慰剂组为 18%（p=0.0004）。

在安全性方面，与度普利尤单抗在已批准的其他皮肤病适应症中的已知安全性特征基本一致，常见不良反应为结膜炎。

结节性痒疹临床结果

申报上市

1、云顶新耀：抗菌新药申报上市，拟优先审评

9 月 19 日，CDE 官网公示拟将注射用头孢吡肟/他尼硼巴坦纳入优先审评，用于治疗包括肾盂肾炎的成人复杂性尿路感染（cUTI）。拟纳入理由为：临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的创新药和改良型新药。

截图来自：CDE 官网

注射用头孢吡肟/他尼硼巴坦是一种 β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂 (BL/BLI) 抗菌药物，正在开发其作为潜在治疗选择针对由抗菌药物耐药的革兰阴性菌引起的严重细菌感染，尤其是产超广谱 β 内酰胺酶（ESBL）肠杆菌目细菌、碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌（CRE）和多重耐药铜绿假单胞菌（MDR-PA），其中包括碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA）。

头孢吡肟/他尼硼巴坦来自于云顶新耀与合作伙伴 Venatorx Pharmaceuticals 的合作，交易金额最高达到 1.14 亿美元，云顶新耀当前拥有在大中华区、韩国和部分东南亚国家进行开发和商业化的权益。其NDA 申请已经于2023 年 8 月获 FDA 受理，PDUFA 决定日期在 2024 年 2 月 22 日。

该新药上市申请是基于关键性 3 期临床研究 CERTAIN-1 的试验结果，该研究评估了注射用头孢吡肟/他尼硼巴坦与美罗培南在成人复杂性尿路感染（包括急性肾盂肾炎）中的疗效和安全性。在微生物学意向治疗（microITT）人群中，注射用头孢吡肟/他尼硼巴坦在疗效判定（TOC）访视（第 19-23 天）的微生物学和临床复合成功率的主要疗效终点上优于美罗培南。注射用头孢吡肟/他尼硼巴坦耐受性良好，未发现新的安全性信号。

已公布临床试验结果

新适应症申报上市

1、阿斯利康：奥希替尼新适应症国内报上市

9 月 21 日，据 CDE 官网显示，阿斯利康甲磺酸奥希替尼片新适应症国内申报上市（受理号：JXHS2300086/7）。

此前已在国内获批多项适应症：

2017 年 3 月，在国内首次获批，用于一代/二代 EGFR-TKI 治疗后出现疾病进展，且 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者；

2019 年 9 月，获批用于 EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗；

2021 年 4 月，获批用于EGFR 敏感突变的非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者肿瘤切除术后的辅助治疗。

奥希替尼国内获批适应症

从全球范围内来看，奥希替尼于 2015 年 11 月获 FDA 批准上市，随后又在欧盟、日本获批。

奥希替尼全球项目开发关键节点

自上市以来，销售额一路上涨，2022 年全球销售额已达 54.44 亿美元。2023 上半年为 29.15 亿美元，仍居阿斯利康产品销售额榜首。

奥希替尼销售额

2、北海康成：「马昔巴特」新适应症报上市，拟优先审评

9 月 21 日，据 CDE 官网显示，拟将北海康成氯马昔巴特口服溶液纳入优先审评，用于治疗 2 月龄及以上进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）患者的胆汁淤积瘙痒症。使用限制：LIVMARLI 可能对携带 ABCB11 变异体导致胆盐输出泵蛋白（BSEP-3）无功能或完全缺失的 PFIC 2 型患者无效。

来自：CDE 官网

马昔巴特（Maralixibat，代号：CAN108）由 Mirum 公司开发，通过靶向纳依赖性胆汁酸转运蛋白（ASBT）使更多胆汁酸从粪便中排出，降低全身性胆汁酸水平，从而减少由此介导的肝脏损伤以及相关并发症。

Maralixibat 结构

来自：PubChem

2021 年 4 月，北海康成以 1100 万美元预付款 + 最高 1.09 亿美元里程碑付款+ 基于净销售额的双位数梯度特许权使用费获得了马昔巴特在大中华区的独家授权，开发 ALGS， PFIC 和 BA 适应症。

据 Insight 数据库显示，Maralixibat 于 2021 年 9 月获美国 FDA 通过优先审评途径批准上市，用于治疗 ALGS 患者的胆汁淤积瘙痒症，商品名为 LIVMARLI，这是美国获批的首个也是目前唯一一个用于这一罕见肝病的治疗药物。此后，于 2022 年 12 月在欧盟获批上市。

在国内，今年 6 月首次获批上市用于1 岁及以上 Alagille 综合征（阿拉杰里综合征，ALGS）患者胆汁淤积性瘙痒。

3、安斯泰来：「恩扎卢胺」新适应症申报上市

9 月 19 日，据 CDE 官网显示，安斯泰来恩扎卢胺软胶囊新适应症申报上市（受理号：JXHS2300084）。推测本次适应症为恩扎卢胺联合雄性激素剥夺疗法（ADT）治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）。

恩扎卢胺是一种雄激素受体信号抑制剂，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）和非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者，此前已在国内获批两项适应症。

恩扎卢胺国内获批适应症

今年 3 月，安斯泰来宣布，恩扎卢胺联合雄性激素剥夺疗法（ADT）对转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）男性患者的中国 ARCHES 研究，与安慰剂联合雄激素剥夺疗法（ADT）相比，取得了积极结果。

ARCHES 研究是一项由安斯泰来发起的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（登记号：NCT04076059），在中国大陆 30 个研究中心共入组 180 名中国转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者。参与试验的患者随机每天服用 160 毫克恩扎卢胺或安慰剂，使用促黄体激素释放激素（LHRH）激动剂或拮抗剂或曾接受过双侧睾丸切除术。

试验的主要终点是至前列腺特异性抗原（PSA）进展时间，定义为较最低值升高 ≥ 25% 且绝对值 ≥ 2 纳克/毫升，并由至少 3 周后的第二个连续值证实。

次要终点包括影像学无进展生存期（rPFS）、至首次症状性骨相关事件（SSE）的时间、至去势抵抗的时间、PSA 应答（≥ 50%）、PSA 应答（≥ 90%）、至开始新的抗肿瘤治疗的时间、PSA 不可测患者比例（即在基线时 PSA 可检测水平（≥ 0.2 纳克/毫升）的受试者，在研究治疗期间变为不可测水平（<0.2 纳克/毫升）的比例），以及客观缓解率（ORR）。

结果显示，该项研究达到了主要终点，证实了至前列腺特异性抗原（PSA）进展时间（TTPP）具有显著统计学改善，PSA 进展定义为 PSA 水平较 PSA 最低值（即基线后或基线时观察到的最低 PSA 水平）升高 ≥ 25% 且绝对值 ≥ 2 µg/L (2 ng/mL)，并在至少 3 周后的第二次连续检测时被证实。在主要分析中，恩扎卢胺联合 ADT 治疗的安全性与该药物的已知安全性基本一致。

此外，该项研究还达到了关键次要终点，表明恩扎卢胺联合 ADT 疗法明显降低了影像学无进展生存期（rPFS）的风险，并且与安慰剂联合 ADT 相比，至 PSA 不可测水平患者比率增加。

在中国，前列腺癌是男性泌尿生殖系统癌症中最常见的肿瘤疾病。前列腺癌也是全世界男性第二常见癌症。一旦前列腺癌扩散到前列腺以外的身体其他部位，如远处淋巴结、骨骼、肺部和肝脏，就被视为发生转移。若男性患者对降低睾酮水平的药物或手术治疗仍有反应，则被认为对激素（或去势）敏感。

转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）男性患者开始接受 ADT 治疗后的中位生存期约为 3-4 年。

III 期临床启动

1、安进：siRNA 新药国内启动 III 期临床

9 月 19 日，据 CDE 官网显示，安进的 siRNA 药物 AMG 890（Olpasiran）国内启动 III 期临床（登记号：CTR20232670）。该项研究旨在动脉粥样硬化性心血管疾病伴脂蛋白（a）升高患者中评估 AMG 890 对主要心血管事件的影响。

AMG 890 是安进在 2016 年 9 月 29 日从 RNAi 领军企业 Arrowhead 引进的项目，是一款 Lp(a) 靶向的 siRNA 疗法。这笔交易包括 3500 万美元首付款、2150 万美元股权投资，以及最高 6.17 亿美元的后续里程碑、选择权款项。

AMG 890 医药交易

据 Insight 数据库显示，安进最初于 2020 年 11 月首次在国内递交 AMG 890 临床试验申请，2021 年首次获批临床，并于今年 6 月纳入突破性疗法，用于治疗动脉粥样硬化性心血管疾病成人患者，以降低冠状动脉心脏病死亡、心肌梗死和紧急冠状动脉血运重建的风险（受理号：JXHL2000295）。

本次启动的 III 期临床试验，于今年 4 月获受理，并于 7 月获默示许可（受理号：JXHL2300100）。

AMG 890 国内研发进展甘特图

从全球范围来看，2022 年 12 月，安进启动了该药全球多中心 III 期临床，同样是在动脉粥样硬化性心血管疾病伴脂蛋白（a）升高患者中评估 AMG 890 对主要心血管事件的影响。研究拟纳入 6000 人，试验分中心也包括了中国香港（ClinicalTrials 登记号：NCT05581303），主要指标完成日期预计为 2026 年 12 月。

Lp(a) 即脂蛋白(a)，是心肌梗塞和其他动脉粥样硬化事件的危险因素之一。

在 2020 AHA 会议上，AMG890 公布了首次人体试验结果，颇受看好。结果显示，AMG890 安全性及耐受性良好，可显著降低 Lp(a) ，在剂量 ≥ 9mg 时观察到其降低 Lp(a) 的中位值 ＞ 90%；同时 AMG890 疗效持续时间长，在 ≥9 mg 剂量组疗效可持续 3 ~ 6 个月，有望实现每季度或半年一次给药。

来自：2020 AHA

2、恒瑞医药：HER2 ADC 启动一线乳腺癌 III 期临床

据 Insight 数据库显示，近日恒瑞医药登记了 HER2 ADC 瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）的第 3 项乳腺癌 III 期临床，头对头曲妥珠+帕妥珠单抗一线治疗 HER2 阳性乳腺癌（登记号：CTR20232893）。

近两年国产 HER2 ADC 推进尤其快，恒瑞是其中佼佼者之一。本文简单回顾同赛道几款关键产品的临床布局。

国内企业开发的临床 III 期及以上 HER2 ADC 新药

瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）首次临床申请始于 2020 年 5 月，次月就启动首个临床试验，当前已经针对乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、结直肠癌开展了 20 项临床试验；并且在HER2 阳性乳腺癌、HER2 低表达乳腺癌、HER2 突变 NSCLC、HER2 阳性结直肠癌适应症上，都被 CDE 纳入了突破性疗法。

作为 III 期临床的首发适应症，该药在乳腺癌领域的布局也是最广的：覆盖 HER2 阳性和低表达，覆盖一线和二线。不光针对不同 HER2 表达亚型，在 II 期临床阶段，恒瑞还布局有一项新辅助治疗临床试验。

SHR-A1811 乳腺癌临床布局

针对另外 3 个布局癌种，瑞康曲妥珠单抗的最高进度都为临床 I/II 期。在乳腺癌和 NSCLC 上，除单药之外恒瑞还同时在探索该药与吡咯替尼和 PD-L1 阿得贝利单抗的联用方案。

瑞康曲妥珠单抗此前在今年 AACR 中公布了早期临床结果，Insight 既往曾有报道，可点击跳转阅读 >> AACR 2023：恒瑞 ADC 新药表现如何？

获批临床

1、南京正大天晴 ：AKT 抑制剂获批新临床

9 月 19 日，据 CDE 显示，南京正大天晴递交的 NTQ1062 片临床试验申请获得默示许可，联合氟维司群用于标准治疗失败的局部晚期或转移性 HR 阳性/HER-2 阴性乳腺癌患者的治疗（受理号：CXHL2300761）。

NTQ1062 是一款 AKT 抑制剂，据 Insight 数据库显示，于 2021 年 5 月首次申报临床，同年 7 月首次获批临床，并于 8 月首次登记启动 I 期临床针对实体瘤（登记号：CTR20211999），目标入组 21 人，已于 2021 年 9 月完成首例受试者的入组工作。

CTR20211999 试验历史时光轴

据 Insight 数据库显示，当前全球共有 29 款 AKT 抑制剂进入临床阶段。其中进展最快的为阿斯利康 Capivasertib，今年 6 月申报上市，有望成为首个获批上市的 AKT 抑制剂。详见 Insight 往期报道>>>全球首款！阿斯利康 AKT 抑制剂申报上市

在国内，仅有 8 款 AKT 抑制剂进入临床阶段，除南京天晴外，另有恒瑞、珍宝岛等国产企业布局。

国内进入临床阶段 AKT 抑制剂

2、信达生物：PD-1/IL-2 双特异性抗体融合蛋白获批新临床

9 月 20 日，据 CDE 官网显示，信达生物递交的 IBI363 临床试验申请获默示许可，联用贝伐珠单抗或仑伐替尼或呋喹替尼或/和化疗用于晚期肿瘤（受理号：CXSL2300471）。

此前，据 Insight 数据库显示，IBI363 已在国内启动 I 期临床试验，旨在评估 IBI363 单药治疗晚期、复发或转移性实体瘤或淋巴瘤患者的安全性、耐受性和初步疗效（登记号：NCT05460767/CTR20221683），并于去年 8 月完成首例受试者的入组工作。

IBI363 临床试验

IBI363 是由信达生物自主研发的潜在同类首创（First-in-Class）新药，有效成分为 PD-1/IL-2 双特异性抗体融合蛋白。

今年 8 月，信达宣布，IBI363 的部分早期临床前核心机制研究结果发表在 Nature Cancer 期刊上。

基于上述研究成果，IL-2 臂采用 α-biased 设计，在提高疗效的同时降低 IL-2 相关毒性，而 PD-1 结合臂可以实现对 PD-1 的阻断和 IL-2 的选择性递送。因此，IBI363 具有同时阻断 PD-1/PD-L1 通路和激活 IL-2 通路两项功能，可以更精确和有效地实现对肿瘤特异性 T 细胞的靶向和激活。

来自：信达官网资料

IBI363 不仅在多种荷瘤药理学模型中展现出了良好抗肿瘤活性，在 PD-1 耐药和转移模型中也表现出了突出的抑瘤效力。同时，在临床前模型中，IBI363 安全性特征良好，整体安全性可控。

申请临床

1、礼来：FGFR3 抑制剂申报临床

9 月 18 日，CDE 官网显示，礼来的 FGFR3 抑制剂 LOXO-435 在国内首次申报临床。

FGFR3 是高度保守的膜受体 FGFR 家族的一员，由胞外配体结合区、跨膜结构域和胞内酪氨酸激酶组成。胞外区域与高亲和力配体结合后诱导受体二聚化，进而激活 PI3K-AKT、RAS-MAPK-ERK 和 STAT 通路，在多种生物学过程中发挥重要作用。

截图来自：企业官网

FGFR3 异常包括点突变、融合、扩增和过表达，可能与多种肿瘤相关，约见于在 15% – 20% 的晚期尿路上皮癌、~15% 的子宫癌肉瘤、~5% 的子宫内膜癌以及其他实体瘤中。然而，目前已上市 FGFR 靶向疗法多为泛 FGFR 抑制剂而非 FGFR3 高选择性，对 FGFR1 和 FGFR2 的抑制可能导致剂量限制性脱靶毒性，易发生耐药突变。

FGFR 抑制剂剂量、疗效及不良反应对比

截图来自：2021 AACR，下同

而 LOXO-435 作为高选择性 FGFR3 抑制剂，为减少由 FGFR1 抑制引起的剂量限制性高磷血症及其他泛 FGFR 抑制剂所带来的不耐受问题而设计，在临床前模型中已经表现出显著抗肿瘤疗效，并保留对 FGFR3 门控位点耐药突变的活性。

LOXO-435 相较于其他泛 FGFR 抑制剂的选择性

礼来此前在 2021 年 AACR-EORTC 上曾公布过 LOXO-435（LOX-24350）的临床前数据。

据 Insight 数据库显示，LOXO-435 在 2022 年 11 月启动首个临床试验，拟入组 140 例，今年 1 月已经完成首例入组，试验地区为美国、日本、澳大利亚和韩国。

NCT05614739 历史时光轴

这项试验 1a 期剂量递增阶段以 DLT 为主要终点评估 LOXO-435 的安全性，1b 期剂量扩展还加入了 K 药帕博利珠单抗联用组。

截图来自：企业官网

在当前全球 33 款在研 FGFR 抑制剂中，临床阶段仅 Tyra Biosciences 的 TYRA-300（临床 I/II 期）、LOXO-435 两款专门针对 FGFR3 开发，另还有 FGFR2/FGFR3 抑制剂 PZH2111（来自片仔癀，I/II 期）、ABSK121-NX 和 ABSK061（来自和誉，I 期）、KIN3248（来自 Kninate/经久生物，I 期）

2、百济神州：第 2 款 HPK1 抑制剂申报临床

9 月 20 日，百济神州的 HPK1 抑制剂 BGB-26808 首次向 CDE 申报临床。

Insight 数据库显示，该药此前于 7 月在澳大利亚启动了首个 I 期临床试验。

项目关键节点

这是百济继 BGB-15025 之后的第 2 款 HPK1 抑制剂。

百济 HPK1 抑制剂

这一靶点是百济神州实体瘤 IO 管线中的重要资产之一。

截图来自：百济神州 2023 研发日

境外创新药进展

境外部分，本周共有 11 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 1 款获批上市，1 款申报上市，6 款获批临床，2 款申报临床。

获批上市

1、首款出海的国产 PD-1！替雷利珠单抗在欧洲获批

9 月 19 日，百济神州宣布，欧盟委员会（EC）已批准替雷利珠单抗（中文商品名：百泽安®；英文商品名：TEVIMBRA®）作为单药用于治疗既往接受过含铂化疗的不可切除、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）的成人患者。

本次 EC 批准遵循了欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）基于 RATIONALE 302 研究（登记号：NCT03430843）的积极意见。

RATIONALE 302 是一项全球、随机、开放性的 3 期研究（NCT03430843）。该试验旨在比较替雷利珠单抗单药和研究者选择的化疗在不可切除、局部晚期或转移性 ESCC 患者二线治疗时的有效性和安全性。该研究入组了来自欧洲、亚洲和北美洲 11 个国家和地区共 132 个研究中心的 513 例患者。

RATIONALE 302 研究达到主要终点，即：与化疗相比，替雷利珠单抗在意向性治疗（ITT）人群中具有显著统计学及临床意义的生存获益（中位总生存期 8.6 vs 6.3 个月；HR 0.70 [95% CI: 0.57 ～ 0.85]；单侧 P = 0.0001)。替雷利珠单抗的安全性特征与既往试验一致。本次递交的上市许可申请包含了 7 项临床试验中的 1972 例接受替雷利珠单抗单药治疗患者的安全性数据。

此外，美国食品药品监督管理局（FDA）也已经受理替雷利珠单抗的一项上市许可申请，用于一线治疗不可切除的局部晚期、复发或转移性的 ESCC 患者。

根据《处方药使用者付费法案》，FDA 预计将在 2024 年下半年对该项申请做出决议。本次向 FDA 提交的新适应症上市许可申请是基于 RATIONALE 306 研究（登记号：NCT03783442）先前公布的结果。RATIONALE 306 是一项全球、随机双盲、安慰剂对照的 3 期临床研究，评估了替雷利珠单抗联合化疗用于晚期或转移性 ESCC 患者一线治疗的疗效和安全性。

此前 FDA 还授予了替雷利珠单抗「孤儿药」 资格认定，用于治疗初治晚期或转移性 ESCC 患者。FDA 通常会将用于治疗、诊断、预防美国 20 万人以下的罕见病或罕见病症研究性疗法授予「孤儿药」资格。

目前，百济已启动超过 20 项与替雷利珠单抗联用的潜在注册性研究，其中的 10 项 3 期随机对照研究和 4 项 2 期研究均获得积极数据发布。通过这些研究，替雷利珠单抗已展现出其有效性和安全性，并在广泛瘤种的单药或联合用药治疗中，为数以千计的患者带来具有临床意义的生存获益改善和生活质量提升。迄今为止替雷利珠单抗已惠及超过 75 万患者。

不过与此消息同时公布的一则动态同样引起行业震动。在宣布获批的同时，百济也表示已于前一日和诺华签署有关 Tislelizumab（替雷利珠单抗）合作的《共同终止和释放协议》，共同终止授权协议。

此前，在 2021 年 1 月 11 日，百济神州与诺华签订了一 份《合作与授权协议》，根据授权协议，百济授予诺华在美国、加拿大、墨西哥、欧盟成员国、英国、 挪威、瑞士、冰岛、列支敦士登、俄罗斯和日本开发、生产和商业化 Tislelizumab（替雷利珠单抗）的权利。根据授权协议，诺华负责在授权国家的注册申请，并有权在获批后开展商业化活动。

百济表示，基于对双方均有利的战略考量，经双方协商一致，2023 年 9 月 18 日，双方签署《共同终止和释放协议》 ，共同终止授权协议，协议自签署日起立即生效。

协议生效后，百济重新获得开发、生产和商业化替雷利珠单抗的全部全球权利，且无需支付特许使用费。诺华可以继续开展正在进行的临床试验，且未来在获得百济同意后可以开展其他替雷利珠单抗联合用药试验。百济同意继续为诺华提供替雷利珠单抗的临 2 床试验用药，以支持其临床试验的开展。

根据协议，诺华将向公司提供过渡服务以确保替雷利珠单抗开发和商业化计划中的关键事项顺利 推进，包括对生产、药政申报、药品安全和临床事项的支持。

此次终止不会影响百济神州前期已从诺华收到的 6.5 亿美元的现金首付款，亦不会对百济的财务状况和经营状况产生重大不利影响。

重磅临床结果

1、第一三共/阿斯利康：TROP2 ADC 首个乳腺癌 III 期临床成功

9 月 22 日，第一三共与阿斯利康共同宣布，TROP2 ADC Dato-DXd（DS-1062）针对既往接受过内分泌治疗和至少一种全身治疗的不可切除或转移性 HR 阳性、HER2 低表达或阴性（IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）乳腺癌的 III 期临床试验 TROPION-Breast01研究达到 PFS 主要终点。

相较于研究者选择的化疗方案，Dato-DXd 的无进展生存期（PFS）表现出统计学显著性且具有临床意义的改善。同时观察到了 OS 双重主要终点有改善趋势，在中期分析时数据尚未成熟，将按计划继续评估 OS。

这是 Dato-DXd 首个公布结果的乳腺癌 III 期临床试验，随着试验的积极结果，两家公司拟向全球监管机构递交相应上市申请。在乳腺癌领域该药还另有 2 项 III 期临床在进行：一线治疗三阴乳腺癌的 TROPION-Breast02 和辅助治疗三阴乳腺癌的 TROPION-Breast03。

值得一提的是，在今年 7 月，Dato-DXd 刚刚拿到了首个 III 期临床积极结果，针对晚期 NSCLC 的 TROPION-Lung01也达到 PFS 主要终点，另还有 TROPION-Lung07、TROPION-Lung08 两项 III 期临床覆盖一线 NSCLC，这两项研究探索 Dato-DXd 与 K 药帕博利珠单抗的联用方案，值得期待。

截图来自：第一三共 FY2023Q1/FY2022Q2

III 期临床

1、礼来：启动 GLP-1 小分子第 7 项 III 期临床，头对头司美格鲁肽

近日，礼来公示启动了 GLP-1R 激动剂小分子 Orforglipron（LY3502970）的第 7 项 III 期临床试验 ACHIEVE-3，针对 2 型糖尿病。

值得一提的是，这项全球多中心 III 期临床对同领域王者发起了挑战，对照组设定为口服司美格鲁肽，颇似曾经 Tirzepatide 头对头挑战的架势。Orforglipron 也正是当前全球进展最快的同类药物，除此之外暂未有其他 GLP-1R 激动剂小分子药物启动 III 期临床。

试验登记信息

据 Insight 数据库，Orforglipron 当前已经针对肥胖、心血管疾病、2 型糖尿病分别启动了多项 III 期研究，全速推进。

Orforglipron III 期临床试验登记

数据来自 Insight 数据库

礼来在 GLP-1 赛道还布局有全球进度最快的GLP-1R/GCGR/GIPR 三靶点激动剂Retatrutide，也处于 III 期临床研发当中，首发适应症已经转向了肥胖领域。双靶点药物 Tirzepatide 上半年也实现 15.48 亿美元的销售额，涨势惊人，直接杀入药品销售额全球 TOP50。

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编辑：加一

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